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La aplicación clínica de BoNT continuará expandiéndose, desarrollando nuevas formas de toxina como producto de uso terapéutico y estético.
Las neurotoxinas botulínicas (BoNT) son una familia de proteínas bacterianas producidas por la bacteria Clostridium Botalinum muy utilizadas en la medicina estética. Actúan en las terminales nerviosas periféricas e inhiben la liberación de neurotransmisores desde la terminal presináptica, en partículas, la liberación de acetilcona (ACh) en la unión neuromuscular (NMJ).
La interrupción de la liberación de este neurotransmisor conduce a la inhibición de la contracción muscular y a la parálisis flácida. Además de ser el mecanismo subyacente del botulismo; Esta potente parálisis ha hecho que las BoNT sean compuestos efectivos para el tratamiento de patologías motoras, aumentando su utilidad en la medicina estética.
Las BoNT son las toxinas letales más potentes que se conocen; sin embargo, debido a su modo de acción altamente específico, se dirigen de forma selectiva a las terminales nerviosas periféricas. En especial a las neuronas motoras colinérgicas al inhibir la liberación de neurotransmisores por tiempo prolongado; Se han convertido en un importante agente terapéutico para la denervación química reversible del músculo con aplicación terapéutica y estética.
A pesar de que su acción fue descrita por primera vez hace más de 30 años, su utilidad continúa extendiéndose y desarrollándose en la medida que conocemos más sobre su notable estructura proteica y su modo bioquímico de acción.
La aplicación clínica creciente continuará expandiéndose, a medida que se desarrollen nuevas formas de BoNT como producto clínico y estén disponibles para su uso terapéutico y estético.
En el procedimiento estético
Mecanismo de acción de la Neurotoxina Botulínica
La estructura de BoNT está relacionada con la función, de manera tan directa y precisa que ha sido descrita como una “nano máquina proteica” en la medicina estética.
Ellas funcionan inhibiendo la liberación de neurotransmisores, desde las terminales nerviosas periféricas, en particular la ACh que se encuentra en las neuronas colinérgicas periféricas. Esta interrupción en los terminales presinápticos de las neuronas motoras, reduce la contracción muscular lo que resulta en la parálisis flácida típica del botulismo, siendo la base de la mayoría de los usos clínicos terapéuticos y estéticos de BoNT.
La liberación de los neurotransmisores en las terminales nerviosas presinápticas implica la fusión de vesículas sináptica con la membrana presináptica. La formación de complejos multiproteicos que combina una proteína de membrana de la vesícula sináptica, es un componente esencial en esta unión.
Cualquiera que sea la proteína SNARE escindida por Neurotoxina Botulínica, el resultado es el mismo en medicina estética:
El complejo SNARE no se puede formar, se evita la fusión de vesículas y se bloquea la liberación de neurotransmisores.
La neurotoxina de muestra una selectividad muy fina para su sustrato de proteína SNARE. Cada serotipo BoNT no solo exhibe selectividad para solo uno de los tipos de proteína SNARE; Sino que la escinde en un enlace peptídico específico y en un sitio de escisión que difiere de todos los BoNT se muestran en la Tabla 3.1.
La especificidad precisa del sustrato de BoNT en la medicina estética, implica una extensa interacción entre el sustrato y el sitio activo, donde se involucran regiones de la proteína SNARE; alejadas del sitio de escisión, llamadas exositios. Estos alinean el sustrato con el sitio catalítico y aseguran la escisión precisa del enlace peptídico específico para ese serotipo.
Escisión de las proteínas SNARE…
El dominio proteasa de Neurotoxina Botulínica es el LC, que es liberado al citosol neuronal, a través de la actividad del HC.
El dominio Hc, la mitad carboxi del HC, es responsable de la unión neuronal potente y específica de BoNT en el terminal presináptico de las neuronas periféricas. Se ha propuesto que esta combinación involucra un mecanismo de recepción dual y se han identificado estos receptores en muchos de sus serotipos (Tablas 3.2).
Se cree que la fusión inicial de estas neurotoxinas a la membrana presináptica, involucra una unión de baja afinidad a poliangliósidos (Lípidos complejos, específicos de las neuronas). Este evento de alta densidad concentra a las BoNT en esta membrana; donde luego se unen con una alta afinidad, a su segundo receptor, lo que conduce a su internalización en una vesícula sináptica de reciclaje.
Para muchas de estas neurotoxinas, el segundo receptor se ha reconocido como el dominio intraluminal de una proteína de la vesícula sináptica, SV2 o sinaptotagmina. Recicladas a medida que son recuperadas de la membrana plasmática.
Al igual que con las proteínas SNARE, la naturaleza específica de los receptores utilizados por los diferentes serotipos de Neurotoxina Botulínica difieren; ver Tabla 3.2, el mecanismo subyacente de entrada a una vesícula sináptica de reciclaje es común.
BoNT una vez dentro de esta vesícula…
A medida que ella comienza a acidificarse por la acción de una bomba de protones vATP; la BoNT presenta un cambio conformacional que permite que el Hn helicoidal, dominio de Hc, se inserte en la membrana de la vesícula para formar un poro o un canal que permite el traspaso del la cadena ligera en el citosol.
Este aspecto de la función de Neurotoxina Botulínica es el menos conocido y no está bien descrito en términos moleculares; Aunque es crítica para su actividad, ya que dicha entrega permite acceder y escindir su proteína SNARE sustrato. A medida que la LC cruza a través de la membrana vesicular al citosol; el puente de sulfuro que lo une en forma covalente al Hc, se reduce liberándolo para ingresar al citosol neuronal.
Diagrama demostrativo
Una característica clave e inusual de la biología de la Neurotoxina Botulínica, y que es un componen importante de su utilidad clínica, tanto en aplicaciones terapéutica como estética, en su prolongada actividad dentro de la neurona.
El bloqueo de la liberación de Acetilcona en la unión neuromuscular humano. La parálisis flácida del músculo tratado, varía con el serotipo y se encuentra en un rango aproximado de 4 semanas; en el caso de la BoNT/B, y 3 o 4 meses en el de BoNT/A. El bioquímico preciso de esta acción no se comprende, pero existe una fuerte evidencia de que la causa es la continua persistencia de la LC en el citosol neural; lo que conlleva a la escisión de la proteína SNARE en curso.
Se cree que la recuperación se debe a un eventual aclaramiento de la LC. Lo que permite recobrar la expresión de esta proteína y el restablecimiento de una sinapsis motora funcional. No se entiende la base de esta persistencia ni cómo se elimina eventualmente, aunque se han propuesto varios mecanismos para explicarla, ninguno de ellos se ha demostrado.
